Más de 3.000 regiones del genoma humano son muy diferentes en las personas respecto a cualquier otro mamífero, incluidos los parientes primates más cercanos. Ahora, un estudio publicado en la revista Neuron tiene pruebas de que casi la mitad de estas zonas han desempeñado un importante papel en la reescritura del curso del desarrollo del cerebro.

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"Probablemente, una de las preguntas más interesantes de la neurociencia es: '¿Qué nos hace humanos?'. Concretamente, ¿qué tiene el cerebro humano que lo diferencia de los de otras especies estrechamente relacionadas? Observar las regiones aceleradas humanas (HAR) nos proporcionó una forma muy específica de investigar esa cuestión desde una perspectiva genética", comenta Christopher Walsh, de la Universidad de Harvard y del Allen Discovery Center for Human Brain Evolution, en Estados Unidos. 

Para identificar sistemáticamente cuáles de las 3.171 regiones aceleradas previamente identificadas tienen más probabilidades de contribuir a la evolución reciente de la corteza cerebral humana, los investigadores examinaron el papel de estas áreas en la regulación de genes en estudios de múltiples tipos de células y tejidos humanos y de ratón.

"Sabíamos, al iniciar este estudio, que muchas HARs probablemente actuaban como reguladores de la expresión génica en el cerebro, pero sabíamos muy poco sobre en qué tipos de células funcionaban, dónde o en qué momento de la vida humana. Nuestro objetivo era llenar estas lagunas de conocimiento sobre qué regiones tenían papeles importantes para realizar pruebas más profundas de su función evolutiva", explica Ellen DeGennaro, una de las primeras autoras del estudio en el laboratorio de Walsh.

Desarrollo de una nueva técnica

Para superar las limitaciones de los métodos anteriores, Walsh y sus colegas desarrollaron un enfoque aplicado llamado CaptureMPRA. La nueva técnica aprovecha las sondas de inversión molecular con código de barras para capturar secuencias objetivo que detectan elementos HAR enteros y su ADN circundante, con lo que superan algunas limitaciones de los procesos precedentes. Así, buscaron diferencias importantes en la función potenciadora de estas regiones entre humanos y chimpancés.

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También integraron esta información con los datos epigenéticos de las HAR en las células neurales fetales humanas para identificar las regiones que parecían tener un papel importante en la orientación del desarrollo cerebral específico de los humanos. 

Parte de la actividad que descubrieron era específica del cerebro, en comparación con otros órganos del cuerpo. Asimismo, hallaron una actividad aún más específica para ciertos tipos de células en el cerebro fetal, a diferencia de los adultos.

Potenciadores del neurodesarrollo

En general, los nuevos descubrimientos muestran que muchas HAR parecen actuar como potenciadores del neurodesarrollo, informan los investigadores. Los nuevos datos sugieren que, a medida que esas secuencias humanas divergen de otros mamíferos, han aumentado en gran medida su papel como potenciadores neuronales.

Los investigadores también muestran que un gen regulado por HAR en particular, llamado PPP1R17, ha sufrido un rápido cambio tanto en el tipo de célula como en los patrones de expresión del desarrollo entre los no primates y los primates y entre los primates no humanos y los humanos.

A continuación, demostraron que PPP1R17 ralentiza la progresión de las células progenitoras neurales a través del ciclo celular. Esto es notable, dado que se sabe que el alargamiento del ciclo en primates no humanos y en humanos fuerza una enlentecimiento del desarrollo neurológico, una característica importante del cerebro humano.

Los nuevos hallazgos definen muchos HAR que desempeñan funciones clave en los programas de regulación genética neuronal. Según los investigadores, casi la mitad de estas regiones muestran una accesibilidad a la cromatina y una actividad potenciadora reproducibles en células y tejidos neuronales.

Un nuevo banco de datos

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También han desarrollado un recurso en línea de fácil búsqueda (el HARHub) que consiste en los nuevos datos y en conjuntos de datos previamente publicados sobre la variación de la secuencia de los HAR humanos comunes y raros. Este repositorio de información sirve ahora como recurso para que los científicos hagan aún más descubrimientos. Ya ha ofrecido conocimientos intrigantes.

"Nuestro trabajo supone un importante avance en el estudio de muchas regiones genómicas a la vez para ayudarnos a reconstruir el complicado pero convincente panorama de la evolución del cerebro humano. Nuestros datos sugieren que la evolución del cerebro humano implicó cambios en docenas o tal vez incluso cientos de sitios en el genoma, en lugar de un solo gen clave", afirma Walsh.