Un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha descubierto que con un análisis de sangre se puede identificar qué pacientes con metástasis cerebral no responderán a la radioterapia, al tiempo que ha encontrado un fármaco que podría revertir esa situación. El hallazgo, publicado este lunes en la revista Nature Medicine, permite empezar a entender los mecanismos moleculares de la resistencia a ese tratamiento y con ello estratificar a los enfermos para lograr una terapia más personalizada y eficaz.

"Estudiamos la metástasis cerebral y vimos que a mayores niveles de la proteína S100A9 mayor resistencia a la radioterapia. Muchos pacientes, sin embargo, no reciben neurocirugía, por lo que nos dimos cuenta de que en esos casos no íbamos a tener acceso al tejido necesario y no íbamos a poder medir ese biomarcador. Se nos ocurrió entonces mirar en la sangre, porque a veces refleja lo que pasa en el cerebro, y detectamos la proteína. Esto hace que la estrategia se pueda aplicar a muchos más pacientes y no solo a los que reciben cirugía", explica a 20minutos Manuel Valiente, el neurocientífico que lidera el proyecto.

Entre el 20 y el 40% de quienes tienen un tumor sólido desarrollan metástasis cerebral y el 80% de las veces viene provocada por cánceres primarios de pulmón, mama y melanoma. Se trata de una lesión difícil de tratar con medicamentos porque la barrera hematoencefálica obstaculiza la entrada de estos en el cerebro. La radioterapia es una de las herramientas más empleadas, pero no siempre funciona. Esta investigación española permite conocer uno de los porqués y, lo que es más importante: abre la posibilidad a que pueda revertirse.

"Hemos encontrado un inhibidor de la S100A9. Esta es una molécula que la propia célula tumoral segrega, pero vuelve a entrar en ella y es lo que activa la resistencia a la radioterapia. El fármaco consigue bloquear esa puerta de entrada", comenta Valiente. El fármaco al que se refiere se está utilizando en ensayos clínicos "muy avanzados" para enfermedades neurodegenerativas como el Alzhéimer. "Eso quiere decir que se ha probado para una patología neuronal, con lo cual sabemos que entra en el cerebro. Es interesante porque sugiere que va a ser más fácilmente reutilizable para lo que queremos hacer nosotros", continúa.

Laura M. Lombardía / CNIO

El investigador augura que los avances con esa medicación le van a permitir a él y a su equipo recortar en "cinco o incluso hasta diez años" el tiempo de desarrollo de su proyecto. Por el momento tienen ya diseñado un estudio clínico en el que van a aglutinar a varios hospitales a través de la Red Nacional de Metástasis Cerebral (Renacer): "El objetivo es validar el biomarcador, esa molécula S100A9. Para ello vamos a trabajar con más de 200 pacientes a lo largo de aproximadamente dos años. El siguiente paso sería hacer el ensayo clínico con el inhibidor. Esto se alargaría algunos años más, pero en esa transición ya tendríamos ganado que se sabe que el fármaco es seguro y entra en el cerebro. Por tanto, no se trata de algo inmediato, pero sí podemos empezar a manejar un margen temporal".

Los científicos ya han demostrado en modelos animales y en los cultivos realizados a partir de muestras humanas que dicho fármaco puede emplearse para conseguir que los pacientes resistentes respondan a la radioterapia. En los estudios con ratones han concluido igualmente que, una vez inhibida la S100A9, con la mitad de las dosis se obtenían los mismos beneficios. "Esto sugeriría que, potencialmente, en las personas sería posible esperar los mismos efectos con menos sesiones", afirma el neurocientífico del CNIO.

"A la hora de la verdad, los científicos no tenemos facilidades ni siquiera con la reforma de Ley de Ciencia, Tecnología e Innovación que han hecho"

En este contexto, los descubrimientos de este equipo suponen un nuevo enfoque para personalizar la radioterapia, pudiendo minimizar efectos secundarios como el deterioro neurocognitivo: "Proponemos una estrategia para personalizar el uso de la radioterapia, no a nivel tecnológico, que ya ocurre. Nosotros hablamos de una estratificación de cada caso a nivel molecular. La combinación de tecnología y estratificación molecular va a permitir aumentar la potencia de la terapia. Estamos analizando las metástasis para ver si podemos agruparlas, ya no dependiendo del tipo de tumor del que procedan, sino respecto a los fármacos a los que predecimos que pueden responder".

Valiente señala que en el tema de la metástasis cerebral y la radioterapia, si bien desde el punto de vista tecnológico se ha prosperado, no ha sucedido lo mismo desde el punto de vista molecular. Por ello, pone en valor que este es un progreso de su laboratorio y del centro en el que trabaja "pero también extensible a toda España". 

"Habría muchos más avances liderados por grupos españoles si en este país hubiera mucho más apoyo a la investigación", reivindica y lamenta que pese a la pandemia del coronavirus, el panorama no haya mejorado: "A la hora de la verdad no tenemos facilidades ni siquiera con la reforma de Ley de Ciencia, Tecnología e Innovación que han hecho. Los científicos no creemos en milagros, pero que de este país salgan resultados como los que estamos sacando nosotros y muchos otros grupos con el poco apoyo y las muchas dificultades que tenemos es como si fuera un milagro".

"Incluso teniendo la enfermedad bajo control, cada vez más pacientes desarrollan metástasis cerebral"

Laura M. Lombardía / CNIO

¿Qué les lleva a centrarse en la metástasis cerebral? Es un problema que con el paso de los años ha ido aumentando en importancia. Los fármacos que se han desarrollado están mejorando el tratamiento de las metástasis sistémicas, pero la inmunoterapia o las terapias dirigidas no funcionan tan bien dentro del cerebro. Empieza a ser una fase limitante, sin estrategias eficientes para controlarla y que ocurre en tumores muy prevalentes, como el de pulmón y el de mama. Cada vez hay más pacientes que, incluso teniendo la enfermedad bajo control, pueden evolucionar desarrollando metástasis cerebral. Combinando la importancia clínica, la poca investigación sobre el tema y mi interés como neurocientífico creé este programa de investigación.

¿Cómo ha evolucionado la supervivencia de los pacientes con metástasis cerebral? Antes entraban en fase terminal y poco se podía hacer por ellos. Hace diez años o quince la expectativa de vida era de cuatro meses. Actualmente hablamos de doce, pero sigue siendo inaceptable. Ahora se realiza un manejo multidisciplinar, con neurocirujanos, radioterapeutas, oncólogos… y esto ha repercutido positivamente en cómo se aborda algo que antes se daba por perdido.

¿Esa supervivencia depende de tipo de cáncer primario? Ahora mismo no tenemos un perfil para poder predecir si una metástasis va a ser más o menos grave. En el laboratorio buscamos biomarcadores que nos permitan identificar a pacientes con metástasis más agresivas, pero está en fase experimental.

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¿Hay un perfil de pacientes que presenten más resistencia a la radioterapia que otros? No lo sabemos. No hemos visto ninguna variable como la edad o el sexo que esté relacionada con mayores o menores niveles de la proteína S100A9 o que nos permita predecir qué paciente va a tener niveles altos o bajos. Con el estudio clínico que vamos a hacer ahora con cientos de voluntarios esperamos tener números suficientes para poder profundizar en este aspecto tan interesante.

¿El inhibidor se podría prescribir a todos los pacientes que tengan altos niveles de esa proteína? Efectivamente, en el estudio que hemos hecho hemos analizado las metástasis en el cerebro independientemente del tipo de tumor primario que las produce. Hemos estudiado cánceres de mama, de pulmón y melanomas y en todos encontramos esa correlación. Parece que es bastante general y que se debe a que la resistencia a la radioterapia se activa por un proceso inflamatorio que ocurre en el cerebro cuando el tumor aterriza. Eso sucede independientemente del tipo que haya ocasionado la metástasis.

¿Estos hallazgos son susceptibles de ser extrapolados a metástasis en otros órganos? El mecanismo que hemos encontrado parece ser bastante específico del cerebro y no sabemos bien por qué. Sí parece que la inflamación que lo inicia todo tiene una particularidad que no se produce en otros órganos. Por otro lado, en el cerebro no solo lo hemos visto con la metástasis. También lo hemos detectado en tumores primarios como el glioblastoma, con lo cual podría extenderse a otro tipo de tumores pero cerebrales.

Se van conociendo grandes avances en la lucha contra el cáncer. ¿Es cada vez más efectiva? Si miramos cómo se trataban los cánceres y cuál era su supervivencia hace treinta años, la situación ha cambiado positivamente. Eso no quiere decir que hayamos llegado a donde queremos llegar. Hay muchas cajas negras que solucionar todavía. Pero se avanza y la única manera en la que podemos aportar soluciones es a través del conocimiento de lo que ahora desconocemos y esto se denomina investigación.

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