Distintas mutaciones genéticas -ya sean espontáneas o heredadas- están detrás de la esclerosis tuberosa, o Complejo de Esclerosis Tuberosa (CET), una enfermedad poco frecuente (afecta a 1/10.000 nacimientos) que puede causar distintos grados de discapacidad, dependiendo de la afectación. Entre los síntomas más comunes, el crecimiento de tumores en varios órganos del cuerpo y una epilepsia refractaria de difícil manejo, que es la principal causante de la discapacidad intelectual, presente de manera severa en casi el 50% de los casos diagnosticados.
Como tantas enfermedades raras, no tiene cura ni tratamientos específicos, pero sí existen cada vez más fármacos disponibles enfocados y centros de referencia especializados en su manejo, como el Hospital Materno-Infantil de Sant Joan de Déu de Barcelona, del que el profesor Alexis Arzamanoglou es director del programa de Epilepsia y Neurofisiología.
"El CET se caracteriza por la presencia de alteraciones que afectan especialmente a la piel y al sistema nervioso”, cuenta Arzamanoglou, "se manifiesta con mayor frecuencia en la edad infantil y juvenil y una enfermedad con gran variabilidad clínica y podemos encontrar desde formas monosintomáticas (o prácticamente asintomáticas), hasta casos muy graves con manifestaciones más graves, como epilepsia, retraso en el desarrollo o discapacidad intelectual", explica.
Esta variabilidad clínica, y el grado de discapacidad que provoque la enfermedad, dependen, básicamente, de las partes del cuerpo afectadas. Cuantas más partes, más afectada estará la persona, porque, de hecho, en algunos casos, es tan poca la afectación que si siquiera la tienen diagnosticada, "los datos que tenemos de afectación, son, digamos, de las personas que tienen una afectación completa, o de varios órganos. Una persona que tiene, por ejemplo, solo un adenoma facial, no sabe que la tiene. Esas personas no se van a ir al hospital por esta causa y no se van a hacer una prueba genética, además de que con las pruebas genéticas solo podemos diagnosticar dos mutaciones relacionadas con la enfermedad. Al final, se conocen los casos que son más graves, que tienen epilepsia, afectados los riñones, etc.".
A qué partes del cuerpo afecta la esclerosis tuberosa
El Complejo de Esclerosis Tuberosa puede afectar a múltiples sistemas orgánicos, en los que se van desarrollando tumores y provocando distintas afectaciones, aunque los signos universalmente afectados que permiten establecer el diagnóstico de la enfermedad son la "presencia de signos cutáneos, asociados a tumores del sistema nervioso central/cardíacos/renales, retraso del desarrollo/autismo y epilepsia refractaria".
Los signos presentes en cada parte del cuerpo son:
La afectación cutánea, presente en todos los casos y destacan, como explica Alexis Arzamanoglou, "manchas acrómicas; nódulos de Pringle (47-90%), que son tumores de tamaño variable situados alrededor de la región nasogeniana y frente, y presentan un color amarillento con aspecto de adenoma sebáceo. Estas lesiones suelen aparecer después de los 5-6 años de edad o incluso mucho más tarde. Además, en personas de edad más avanzada (17-87%) pueden aparecer fibromas de Koenen debajo o alrededor de las uñas.
Los pacientes que comienzan con crisis convulsivas a una edad muy temprana tienen más posibilidades de tener discapacidad intelectual severa
Cerebral. Los síntomas cerebrales son los de mayor importancia y gravedad debido a la presencia de tuberosidades corticales. Estas tuberosidades se manifiestan en forma de "nódulos subependimarios y tumores de células gigantes o anomalías de la migración, proliferación y diferenciación neuronal". Estos síntomas sí aparecen muy pronto, desde el desarrollo neuronal, y desde los primeros meses de vida pueden provocar "retraso del desarrollo en los primeros meses de vida, discapacidad intelectual (40-65 %) y trastornos del espectro autista (20-60%)".
Todas estas manifestaciones se dan sobre todo a causa de la epilepsia, presente en el 85% de los casos diagnosticados. Se trata, además de una epilepsia de difícil control y de aparición precoz (3-5 meses) que va empeorando, con el tiempo, la discapacidad intelectual, que en muchos casos puede ser severa, "los pacientes que comenzaron con crisis convulsivas a una edad muy temprana tienen más posibilidades de tener este tipo de discapacidad y de que esta sea más severa", explica Arzamanoglou.
Otras afecciones frecuentes son la enfermedad renal, que "es la segunda causa de muerte prematura (27 %) por CET. Se estima que el 80% de los niños con CET tienen una lesión renal identificable a una edad media de 10 años".
Son también características las manifestaciones cardíacas, presentes en entre el 47-67% de los casos y suelen manifestarse como "rabdomiomas, que pueden llegar a debutar en período prenatal e incluso obstruir la cavidad ventricular o producir arritmias", y también pueden darse manifestaciones oculares, "como hamartomas retinianos, que suelen ser asintomáticos".
A pesar de la afección, los pacientes, como explica el Dr. Arzamanoglou, sí pueden llegar a edades avanzadas, "es un error decir que va a tener una vida muy limitada, a no ser que tengan una afectación renal muy grande", asegura. De hecho, como explicaba al principio, así como algunas formas pueden complicarse, otras, también numerosas, "presentan formas incompletas e incluso prácticamente asintomáticas, o con síntomas muy focalizados por ejemplo a nivel ocular, renal o del sistema nervioso, casi exclusivamente".
En más del 80% de los pacientes diagnosticados con esclerosis tuberosa está presente la epilepsia
La epilepsia, el síntoma más problemático
La epilepsia está presente en más del 80% de los pacientes, una epilepsia derivada de las tuberosidades, que puede presentarse en varias formas en el mismo paciente y que, además, suele ser de difícil manejo, como explica Alexis Arzimanoglou,que es además Coordinador de la red Europea de referencia para epilepsias raras y complejas, ERN EpiCARE.
"La manifestación clínica de la epilepsia depende de en qué región está el tuber", asegura, "si está en la región que controla el movimiento vas a tener, por ejemplo, una crisis más focal, si es occipital problemas visuales, etc. Los casos graves combinan varios tipos de crisis epilépticas, incluidas las caídas, las crisis tónico-clónicas y las ausencias atípicas. En la mayoría de los casos es necesario el uso de una combinación de 2 o 3 fármacos antiepilépticos".
En otros casos puede tratarse de epilepsias farmacorresistentes -que no responden a ningún tratamiento- y requerir incluso cirugía. En estos casos, Arzimanoglou recomienda ponerse en manos realmente expertas, "el manejo debe estar en manos de equipos especializados en epilepsia, desde las primeras manifestaciones de la enfermedad porque cuanto más tiempo se tarde, más complicado va a ser el manejo después. Y se recomienda que se haga siempre un seguimiento en un centro de referencia. Y especialmente cuando se plantea la cirugía, que deberá siempre llevarse a cabo por neurocirujanos muy especializados".
Sin tratamiento específico y un abordaje multidisciplinar
Como la mayoría de enfermedades de origen genético y de baja prevalencia, el CET no dispone ni de tratamientos específicos ni cura, pero, en los últimos años sí ha mejorado mucho el abordaje, sobre todo debido a la aparición de nuevos fármacos para tratar la epilepsia y tratamientos específicos para tumores de células gigantes.
Mientras aparecen nuevos fármacos e incluso la ansiada terapia génica, para lo que aún quedan años, el abordaje de la enfermedad tiene que ser multidisciplinar y, a poder ser, con seguimiento en centros de referencia, "debido a las múltiples y variadas manifestaciones pluriviscerales, se debe contar con especialistas expertos en el manejo de las distintas complicaciones de la enfermedad", recomienda Arzimanoglou.
Así, se deberá hace un seguimiento por parte del cardiólogo, el dermatólogo, el genetista, el neuro pediatra… que intervendrán si es necesario, con tratamientos específicos, entre los que destacan, además de los fármacos para tratar la epilepsia, "cirugía en caso de astrocitoma de células gigantes o viscerales, angiomiolipomas renales, que pueden producir dolor o sangrar; inhibidores mTOR para reducir los tumores renales, astrocitoma de células gigantes o epilepsia refractaria; laserterapia para los angiofibromas faciales, etc.".
Es recomendable, una vez es recibido el diagnóstico de un hijo, que ambos progenitores y los hermanos se sometan a pruebas genéticas
Además, es probable que en muchos casos, los pacientes requieran de otras terapias para mejorar su calidad de vida, como atención temprana, neuropsicólogos, logopedas, etc.
Además, como explica Arzimanoglou es recomendable, una vez es recibido el diagnóstico de un hijo, que "ambos progenitores y los hermanos sean explorados detalladamente (piel, SNC, corazón y riñón), y aún en ausencia de clínica, valorar conveniencia de estudios moleculares y valorar una indicación genética, pues los hijos tienen un 50% de posibilidades de heredar la mutación".
Varios estudios en marcha y reivindicaciones para el día mundial
A pesar de que la enfermedad puede ser grave en muchos casos y de que todavía no se dispone de una cura, Alexis Arzimanoglou es razonablemente optimista, pues hay muchos estudios en marcha que pueden mejorar mucho en los próximos años el abordaje de la enfermedad, "estamos entrando en una era de nuevos descubrimientos, empezamos a comprender algunas de estas enfermedades tan complejas y tenemos la esperanza de que surgirán nuevas estrategias de tratamiento. Hay muchos ensayos clínicos en desarrollo y, en los últimos 10 años, hemos asistido a importantes avances en la investigación clínica. También se dispone de nuevas técnicas de abordaje quirúrgico y se están investigando terapias genéticas adecuadas, aunque para eso todavía queda para eso", dice comedido, "todos estos avances llevan tiempo".
Los mayores retos ahora mismo, "controlar las manifestaciones conductuales, un problema importante para las familias y los pacientes, incluso cuando la epilepsia u otros síntomas están bajo control".
En este sentido, la labor de entidades y asociaciones, como Fundación AVA, son de ayuda, pues son apoyo indispensable que las familias de personas con este tipo de problemas y una fuente inestimable de información.
Estamos entrando en una era de nuevos descubrimientos y tenemos la esperanza de que surgirán nuevas estrategias de tratamiento
En cuanto al día mundial, le gustaría aprovecharlo para reivindicar una mayor colaboración científica para avanzar más rápido, tanto en esta enfermedad como en otros trastornos neurológicos raros y/o complejos, que a él le ocupan, "para conseguir cualquier avance, se necesita la estrecha colaboración de todas las partes implicadas (pacientes, familiares, médicos, investigadores, empresas farmacéuticas y autoridades gubernamentales). Necesitamos que se compartan datos, colaborar científicamente más allá de las fronteras nacionales y apoyar con acciones concretas el prometedor papel de las redes científicas de expertos. La Unión Europea ha dado un gran paso en esa dirección con la creación de 24 redes para enfermedades raras y complejas, pero necesita el apoyo a nivel nacional desde los centros de referencia. Las autoridades sanitarias de cada país tienen la obligación ética de tomar la misma dirección, porque ni un país ni mucho menos un hospital va a conseguir nada por sí solo"
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