Alley debutó en el cine por todo lo alto, encarnando a una oficial vulcana (esto es, de la especie de Spock) que tenía que ponerse a los mandos de la Enterprise ante la ausencia temporal de los protagonistas. Por el papel fue nominada al premio Saturn a Mejor actriz de reparto, pero aunque el personaje reapareció en 'Star Trek III: En busca de Spock' fue sustituida por Robin Curtis.
El tira y afloja entre Diane Chambers, interpretada por Shelley Long, y el mujeriego Sam Malone que encarnaba Ted Danson había sido desde el comienzo una de las tramas fundamentales de esta sitcom. Cuando Long abandonó en la quinta temporada se decidió recurrir a un nuevo personaje para continuar con esta dinámica, y así es como Alley pasó a interpretar a la camarera Rebecca Howe. Apareció en 147 episodios, y ganó un Emmy y un Globo de Oro por ello.
La contable que interpretaba Alley en la exitosa comedia de Amy Heckerling quedaba embarazada de George Segal, pero en el proceso James (John Travolta) se convertiría en la verdadera figura paterna de Mikey. Un bebé cuya cáustica voz en off acompañaba la trilogía resultante, y al que poco después se le unía una hermana (en 'Mira quién habla también') y, por qué no, dos perros (en 'Mira quién habla ahora').
Esta comedia de enredos de Andy Tennant se valía del protagonismo conjunto de las gemelas Mary-Kate y Ashley Olsen para seguir el esquema de 'Tú a Boston y yo a California'... sin necesidad de que sus protagonistas fueran hermanas como tal. Pero el propósito era el mismo, unir a sus padres, y ahí entraba el romance floreciente entre el millonario viudo de Steven Gutenberg y la asistente social que interpretaba Alley.
John Carpenter se propuso hacer el remake de un clásico de 1960, a su vez basado en una conocida novela de John Wyndham. En su momento no gustó demasiado a la crítica, pero 'El pueblo de los malditos' fue encontrando su público a través de la aterradora amenaza infantil de Midwich, a la que solo podían hacer frente una científica enviada por el gobierno (Alley) aliándose con el médico local, Christopher Reeve.
El papel de Alley en una de las comedias más aclamadas de Woody Allen era pequeño, pero memorable. Interpretaba a Joan, una de las exparejas del Harry Block que focaliza la trama, y que además resultaba haber sido su psiquiatra. En breves chispazos podíamos asistir al tan temible como hilarante carácter del personaje.
En la cúspide de su popularidad, Alley coprotagonizó con Tim Allen una ocurrente comedia donde ambos formaban un aburrido matrimonio de la aristocracia neoyorquina. Cuando les estafaba su contable y se veían envueltos en problemas con la justicia, la pareja tenía que huir y ocultarse en una comunidad Amish, donde contra todo pronóstico resurgía la chispa de su amor.
Durante tres temporadas, Alley fue la absoluta protagonista de una serie, que en aquel entonces llegaba con el claim de estar desarrollada por los creadores de 'Friends', David Crane y Marta Kauffman. La actriz interpretaba a la fundadora de una famosa empresa de lencería, Veronica’s Secret (cualquier parecido con Victoria’s Secret no es ninguna coincidencia), cuya triunfal vida se tambaleaba ante la infidelidad de su marido.
Finalizando la década Alley intervino en una comedia negra con reparto femenino desopilante: Ellen Barkin, Allison Janney, Denise Richards y Kirsten Dunst. Por medio del falso documental, 'Muérete bonita' se centraba en el desarrollo de un concurso de belleza que hacía aflorar las miserias de todo un grupo de personajes entre los que destacaba Gladys (Alley), ex ganadora del mismo concurso cuya hija (Richards) era la actual aspirante.
La estrella de Alley apenas volvió a brillar como en los 90, centrándose en pequeños papeles televisivos a partir del nuevo milenio. Fue no obstante muy comentada su fichaje para la segunda temporada de 'Scream Queens', comedia a costa del slasher que desarrollaba Ryan Murphy y que unió a Alley con Jamie Lee Curtis y Emma Roberts.