Los primeros papeles de Perry tuvieron lugar dentro de la televisión, apareciendo con pequeños papeles en las series 'Bailando hasta el amanecer' o 'Los problemas crecen'. Luego de formar parte del reparto de 'Jimmy Reardon' junto a River Phoenix, nada más empezar los 90 tuvo su primer protagonista en Sydney. Aquí encarnaba al hermano policía de Valerie Bertinelli, en una serie no demasiado recordada pero que sirvió para colocarle en el mapa.
Ser fichado como Chandler Bing en 'Friends' hacia 1994 lo cambió todo. Sobre todo por la identificación instantánea con el personaje, y un cariño del público por el carácter de Chandler que llevaría a la impresión de que Perry, fuera cual fuera al proyecto, siempre encarnaba variaciones de su papel en 'Friends'. Esta comedia romántica que protagonizó con Salma Hayek, donde un arquitecto puritano ha de casarse con el ligue de una noche tras dejarla embarazada, es un buen ejemplo.
Los personajes de Perry debían ser sarcásticos y timoratos, y durante los 90 fueron varios los títulos considerados "vehículos para el lucimiento" de la estrella de 'Friends'. Luego de coprotagonizar una buddy movie en el Oeste con Chris Farley ('Héroes por casualidad'), se metió en un triángulo amoroso con Neve Campbell (reciente estrella por 'Scream') y Dylan McDermott. Todos estos films solían tener malas críticas y 'Tango para tres' no fue una excepción, pero Perry seguía clavando este tipo de personaje.
Quizá el mejor exponente de la "Perrymanía" (o mejor dicho "Chandlermanía"). Con una inspiración nada disimulada de 'Una terapia peligrosa', en 'Falsas apariencias' Perry encarnaba a un tipo gris e infelizmente casado cuya vida daba un vuelco al empezar a tener de vecino a Jimmy el Tulipán, un encantador asesino a sueldo interpretado por Bruce Willis. Fue número 1 en taquilla, de forma que cuatro años después Perry y Willis se reencontraran en 'Más falsas apariencias'.
'Colgado de Sara', junto a Elizabeth Hurley, fue en 2002 el último intento de construir comedias románticas consagradas al carisma de Perry. Al mismo tiempo, y acercándose el final de 'Friends', Perry hizo una serie de apariciones en 'El ala oeste de la casa blanca' tan celebradas como para que Aaron Sorkin le fichara como protagonista en 'Studio 60 on Sunset Strip'. Él era Matt Albie, guionista de comedia, y 'Studio 60' una serie magnífica, dedicada al día a día de un programa de humor estilo 'Saturday Night Live'. Desgraciadamente para el mundo solo duró una temporada antes de ser cancelada.
'Studio 60' y el final de 'Friends' fueron un punto de inflexión para la carrera de Perry, queriendo a partir de ahora probar con apuestas más reflexivas sin tener por qué dejar de lado el humor. Perry quería crecer como actor, y así sorprendió al mundo cuando, el mismo año de 'Studio 60', fue nominado al Emmy por 'Unidos para triunfar': un telefilm basado en hechos reales donde encarnaba a Ron Clark, un voluntarioso profesor que llegaba a dar clases en un centro problemático de Harlem y se las ingeniaba para cambiar la vida de sus alumnos.
Asumiendo que sus años de juventud habían quedado atrás, Perry se enroló a finales de esa década en un proyecto con tantas expectativas como '17 otra vez'… aunque su papel fuera el menos lucido. Zac Efron había arrasado con 'High School Musical', y se encargó de ser en esta comedia el álter ego juvenil de un cuarentón amargado que mágicamente podía volver a sus años de instituto. Ese cuarentón, lo habéis adivinado, tenía el rostro de Matthew Perry.
La segunda década de los 2000, culminando con aquel especial de 'Friends: The Reunion', estuvo marcada por los intentos de Perry se volver a triunfar en televisión a través de la comedia. En este caso escribiendo y produciendo él mismo, y topándose en varias ocasiones con fracasos. 'Mr. Sunshine' fue por ejemplo una ambiciosa serie que solo duró una temporada de 9 episodios, donde Perry interpretaba a otro cuarentón en crisis y Allison Janney ponía rostro a su jefa.
Mejor suerte corrió 'Go On', aunque en este caso se debiera a las buenas críticas. La prensa se rindió al carisma de los integrantes de este grupo de terapia en el que destacaba Ryan, un comentarista radiofónico viudo. Todos se reunían en conversaciones tragicómicas y agridulces (despuntando junto a Perry nombres como John Cho o Laura Benanti), que pese a la buena acogida no reunieron la audiencia suficiente como para ser renovadas más allá de una primera temporada.
Perry siempre tuvo un interés denodado por el teatro, y en particular adoraba aquella obra de Neil Simon que había derivado en un clásico como 'La extraña pareja', protagonizada por Walter Matthau y Jack Lemmon. De ahí que se propusiera dedicarle un remake, escrito y protagonizado por él mismo junto a Thomas Lennon. Apuntaba a otro fiasco como las anteriores series, pero en esta ocasión 'La extraña pareja' cayó en gracia, y se prolongó a tres temporadas en NBC.