Muchas vacunas son sólo parcialmente eficaces, tienen una eficacia menguante o no funcionan bien en personas muy jóvenes o muy mayores. Durante más de una década, el doctor Ofer Levy y el doctor David Dowling, del Programa de Vacunas de Precisión del Hospital Infantil de Boston (Estados Unidos), han intentado mejorar las vacunas añadiendo compuestos conocidos como adyuvantes para reforzar las respuestas inmunitarias de los receptores de la vacuna.
Ahora, en el marco de un importante contrato del Programa de Descubrimiento de Adyuvantes del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID, por sus siglas en inglés), han identificado un nuevo y prometedor adyuvante propio, denominado PVP-037. El hallazgo se publica en 'Science Advances'.
El compuesto se puede añadir a cualquier vacuna
"En principio, este compuesto se puede añadir a cualquier vacuna para potenciar su acción", afirma Levy, que dirige el Programa de Vacunas de Precisión. "Los adyuvantes son como combustible para cohetes para el sistema inmunológico. El PVP-037 es uno de los adyuvantes más activos que hemos descubierto y creemos que induce una respuesta inmunológica mayor, más duradera y más amplia a las vacunas".
Analizaron 200.000 moléculas
Los investigadores comenzaron por analizar más de 200.000 moléculas pequeñas de una biblioteca de la Facultad de Medicina de Harvard en células inmunitarias humanas, específicamente, en células mononucleares de sangre periférica primarias, obtenidas de donantes y cultivadas en su propio plasma utilizando un método desarrollado dentro del Programa de Vacunas de Precisión. Esto arrojó alrededor de 25 resultados confirmados, siendo PVP-037 el más activo.
El PVP-037 pertenece a una familia de moléculas llamadas imidazopirimidinas, que según el estudio son inmunomoduladores activos. El PVP-037 y sus análogos actúan sobre el sistema inmunitario innato, estimulando los receptores de reconocimiento de patrones TLR7 y TLR8 en las células presentadoras de antígenos, como los monocitos y las células dendríticas.
"El análisis de pequeñas moléculas en células humanas primarias es más complicado que el uso de una línea celular homogénea, porque cada individuo es diferente", aclara Levy. "Pero ese es el objetivo: refleja mejor la biología humana. Un buen adyuvante debe poder funcionar en poblaciones diversas. El PVP-037 no se habría descubierto mediante el análisis de líneas de cultivo celular".
Amplia activación inmunitaria
Una versión optimizada de PVP-037 demostró una amplia activación inmunitaria innata en las células inmunitarias del donante, induciendo NF-?B y la producción de TNF y otras citocinas, moléculas de señalización que generan una respuesta inmunitaria más amplia. Cabe destacar que PVP-037 no provocó dicha respuesta en líneas celulares cultivadas. En ratones vivos, mejoró las respuestas de anticuerpos contra las proteínas de la vacuna contra la influenza y el SARS-CoV-2.
Lo que más entusiasma a Levy y Dowling es que, además de inducir una actividad inmunológica robusta, el compuesto es estable, fácil de trabajar y se presta a la optimización química para uso médico. Se puede formular en la mayoría de los sistemas de administración de fármacos de uso estándar, como las emulsiones de aceite en agua.
Con el descubrimiento de PVP-037 hicimos algo especial
"Con el descubrimiento de PVP-037 hicimos algo especial", corrobora Dowling. "Nuestro trabajo básicamente condensó todo el proceso de desarrollo de la vacuna, incluida la optimización de análogos, el establecimiento del mecanismo de acción y la creación de una fórmula optimizada".
Ahora planean evaluar PVP-037 en todos los grupos de edad y probar su capacidad para mejorar las respuestas inmunitarias a las vacunas contra la influenza y la tos ferina, así como una vacuna opioide destinada a prevenir las muertes por sobredosis de fentanilo. Las patentes también cubren usos potenciales de imidazopirimidinas como compuestos inmunomoduladores para la alergia y el cáncer, futuras líneas de investigación adicionales. "En general, esperamos que nuestro enfoque de vacunas de precisión inspire a otros a adoptar una estrategia de innovación similar para el descubrimiento y desarrollo de adyuvantes y vacunas", finaliza Dowling.
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